生物类似药中美欧法规速递

支持生物类似药进行上市申请的研究内容和创新药有什么异同？

生物类似药进行上市申请所需的研究内容和创新药相似，均需开展药学研究、非临床和临床药理研究，但研究目的不同于创新药：生物类似药的研究目的是基于比对研究证明其与参照药的生物相似性（见下图，来自EMA网站，NMPA和FDA要求可参考该图）。生物类似药的研发应采用逐步递进的策略，且不同阶段均应开展相似性评价;非临床和临床研究应基于前期药学比对结果进行针对性设计，以解决生物类似药的候选药（以下简称“候选药”）和参照药间的不确定性问题，进而支持整体相似性评价。[1] [5] [9] [10] [12] [15]

EMA-生物类似药和参照药获批所需数据要求对比

在进行生物类似药的药学比对研究时，有哪些要点需要考虑？

应基于参照药的研究数据，建立候选药的目标产品质量概况（Quality Target Product Profile，QTPP）及可接受的变化范围（不应宽于参照药的变化范围，除非有充分论证），并以此为基础进行候选药的开发和优化，包括药学比对研究。进行药学比对研究时应关注的要点如下[2][10][15][16]：

表达体系

  • 候选药的氨基酸序列原则上应与参照药相同。
  • 对不影响产品特性的微小修饰差异（如氨基酸序列N端和C末端的异质性），应采用适宜的方法对修饰的异同进行比对试验研究，包括定性和定量分析研究。
  • 应充分考虑候选药和参照药表达体系之间可能的差异。

生产工艺

  • 应基于候选药及其生产工艺，从工艺开发过程中获取候选药的表征分析、工艺控制和质量标准信息。
  • 若完成药学比对研究后进行了候选药的生产工艺变更，需论证变更前后的可比性，可能需要额外的研究支持该论证。
  • 若在候选药开发过程中，参照药发生了可能影响其QTPP的工艺变更，需结合变更前后参照药的质量属性评估QTPP是否仍然适用，以及对安全性、有效性的影响。

理化特性

  • 对参照药和候选药进行全面的理化特性评估（一级结构、高级结构等）。
  • 可使用多种分析方法对同一质量属性进行评估，或采用互补的分析方法结合进行。
  • 分析方法应具有一定的灵敏度和专属性，能识别候选药和参照药的相关差异。
  • 不同于常规质量控制分析方法，用于产品表征的分析方法不一定需要验证，但应科学合理、适合预期用途，并能提供可重复、可靠结果。

生物学活性与靶向结合

  • 若参照药和临床相关的作用机制是已知或可预测的，生物学活性方法应尽可能反映其作用机制。
  • 一般应进行多种生物学活性检测。若参照药有多重生物学活性，应设计一系列检测方法评估相关活性的范围。
  • 应开发变异度低且对生物学活性变化敏感的分析方法，以提供可靠的评估结果。
  • 若产品具有结合活性，应进行相应的分析检测以表征候选药的结合能力。

杂质

  • 应尽量对参照药和候选药中的产品相关杂质进行表征、鉴定以及定量研究。
  • 应对候选药的工艺相关杂质进行评估。
  • 若候选药生产过程引入不同于参照药的杂质或含量更高，则需进行额外的药理/毒理或其他研究。

制剂

  • 应采用接近终产品的合适中间体进行表征研究。一般选用原液，若原液需要进一步制剂化或引入新物料，应考虑这些工序的影响;若某些关键质量属性，在原液中检测更敏感或该质量属性在制剂化过程中会发生变化，则需同时对提取的蛋白液和最终制剂进行表征。
  • 若所用辅料和参照药不同，需要有辅料已有的毒理数据或候选药的毒理实验数据支持。
  • 应关注候选药的处方和初级包装与参照药之间的差异。

稳定性

  • 除了进行候选药的实时稳定性以支持效期的拟定，还应进行参照药和候选药加速、影响因素及强制降解的比对研究，这些研究的结果或可识别出需额外评估的差异，并帮助建立生产和储存过程中需采取哪些额外的控制措施。

参照药与参比品

  • 比对研究不应仅关注候选药的表征研究，还应关注参照药、未在目标申报国家监管机构批准的参照药(若适用）、用到的参比品的药学比对研究，并考虑已公开发表的相关信息。

是否可以选择未获得目标申报地所在监管机构批准的产品作为参照药？

1.NMPA

参照药应选择在中国上市销售的原研药，研发过程中各阶段所使用参照药应尽可能使用相同产地来源的产品。对不能通过商业途径在中国获得的，可考虑其他合适途径，但应增加不同来源参照药的桥接比对研究或提供不同来源参照药之间可比的证据，同时关注原液来源。临床试验用参照药的选择及要求可参考《生物类似药研发相关问题问与答》。[18][19]

2.FDA & EMA

这两个监管机构对参照药的要求大体相同。应采用US/欧盟经济区（European Economic Area，EEA）批准产品作为参照药，若在某些研究中需用到非US/EEA批准的产品作为对照时，应提供足够的数据/信息并和当地监管机构批准的产品进行合理桥接，如候选药、非US/EEA批准产品、US/EEA 批准产品三者的对比，可能还包括临床药代动力学（Pharmacokinetic，PK）研究和/或药效学（pharmacodynamics，PD）的桥接研究。建议提前和监管机构就此问题进行讨论。[2][7][12]

生物类似药进行药学比对研究时需纳入多少批次的参照药及候选药？

1.NMPA

考虑到生物制品结构的异质性和批间变异性，比对研究应纳入足够代表性批次的参照药建立相似性评价可接受范围，批次数量的要求取决于质量属性和分析方法的变异程度，应能对候选药和参照药的质量相似性进行有意义的比较。药学比对研究所使用的候选药，应尽可能选择商业化生产代表性工艺条件制备的批次。通常临床研究批次和商业化工艺验证批次应纳入进行比对研究。对于比对研究选择不同开发阶段候选药的，应充分评估产品开发期间药学变更（如有）对产品质量的影响。比对研究用候选药制剂应尽可能来源于不同的原液批次，以充分体现产品批间变异性。

2.FDA

建议纳入至少10批参照药（失效期跨越数年）与至少6-10批候选药（需涵盖临床试验和商业化生产规模批次）进行药学比对研究，以确保充分反映参照药的变异性、理解和评估候选药的批间差异，并和参照药进行充分比对。当参照药的批次数量有限时（例如孤儿药），应提供其他替代的药学比对研究方案，并与监管机构进行沟通。[2]

3.EMA

应纳入多个不同批次的参照药以提供可靠的比对研究数据，进而获得具有代表性的目标质量概况。在建立目标质量概况时，还应考虑不同批次参照药的效期问题。[10]

生物类似药临床试验申请和上市许可申请的申报途径及审评时限是怎样的？

1.NMPA

按新药申请的程序申报，注册分类为3.3类（生物类似药），审评时限亦和新药相同：临床试验申请的审评时限一般为60个工作日，上市申请的审评时限一般为200个工作日，具体审评时限规定可参考《药品注册管理办法》。[16][17]

2.FDA

临床试验申请的技术审评时限一般为30个日历日；上市申请的注册途径和新药上市许可申请不同，分别走351(k)和351(a)路径，但审评时限和新药相同：90%的申请将在受理后的10个月内完成。 [3][8]

3.EMA

和新药一样，生物类似药需递交临床试验申请（CTA）、上市许可申请。CTA的技术审评时限一般为45个日历日（生物技术制品及先进疗法可能额外延长50个日历日）。已上市产品绝大部分是通过集中审批程序获批的，其技术审评时限一般为210个日历日，详细的审评时间表可参考指南原文。[13][14]

如何查询已获批的生物类似药？

1.NMPA

截至2024年5月13日，NMPA已批准42个生物类似药（对应12个参照药），可在国家药品监督管理局数据查询（nmpa.gov.cn）网站通过产品名称查询相关批准信息。

2.FDA

截至2024年4月25日，FDA已批准50个生物类似药（对应15个参照药），详见Biosimilar Product Information | FDA。

3.EMA

截至2024年3月7日，EMA已批准82个生物类似药（仅统计通过集中审批程序获批产品，对应23个参照药），详见Search | European Medicines Agency (europa.eu)。

适应症外推需满足什么条件？

1.NMPA

比对试验证实临床相似时可考虑适应症外推。对外推的适应症，应是临床相关的病理机制和/或有关受体相同，且作用机理以及靶点相同的；临床比对试验中，选择了合适的适应症，并对外推适应症的安全性和免疫原性进行了充分的评估。适应症外推需根据产品特点个案化考虑。对合并用药人群、不同合并疾病人群及存在不同推荐剂量等情形进行适应症外推时应慎重。[16]

2.FDA

需在上市申请中提供充分的解释，包括用于每种适应症的作用机制；在不同患者群体中的PK、PD数据；不同患者群体中的免疫原性；每种适应症和患者群体中的预期毒性差异；任何影响产品在每个适应症及患者群体中的安全性或有效性的因素。[5]

3.EMA

应结合药学、非临床、临床的整体数据来考虑适应症的外推。当全面的理化、结构分析、体外功能测试以及在某个适应症中的临床数据（有效性安全性和/或PK、PD数据）可证明候选药与参照药的生物相似性时，可考虑候选药物有效性、安全性的外推。但某些情况下可能还需额外的数据支持，如参照药的活性成分和多种受体有相互作用、活性成分本身具有多个活性位点且对不同适应症可能有不同影响、不同适应症对有效性及安全性的差异不敏感等。免疫原性因其与给药途径和方案、患者本身及其病症因素均有关，因此从已研究的适应症/给药途径外推至该药物的其他使用方式时需进行合理论证。[11]

法规速递

FDA：

  1. Review and Approval | FDA –Regulatory and Scientific Concepts
  2. Development of Therapeutic Protein Biosimilars:Comparative Analytical Assessment and Other Quality Related Considerations
  3. BsUFA III Commitment Letter
  4. Biosimilars Action Plan
  5. Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product
  6. Formal Meetings Between the FDA and Biosimilar Biological Product Sponsors or Applicants
  7. Quality Considerations in Demonstrating Biosimilarity of a Therapeutic Protein Product to a Reference Product
  8. IND Application Procedures: Overview

EMA：

  1. Biosimilar medicines: Overview | European Medicines Agency (europa.eu)
  2. Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: quality issues (revision 1)
  3. Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues
  4. Guideline on similar biological medicinal products
  5. Regulation (EU) No 536/2014
  6. European Medicines Agency procedural advice for users of the centralised procedure for similar biological medicinal products applications

NMPA：

  1. 生物类似药相似性评价和适应症外推技术指导原则
  2. 关于发布生物类似药研发与评价技术指导原则的通告
  3. 生物制品注册分类及申报资料要求
  4. 生物类似药研发相关问题问与答
  5. 国家药监局关于生物类似药临床研究用原研参照药进口有关事宜的公告（2019年第44号）
  6. 生物类似药临床药理学研究技术指导原则

关于鼎康生物

鼎康生物是一家全球领先的CDMO公司，率先引进了全球首个模块化生物制药工厂KUBio，赋能生物制品从细胞株开发到商业化生产的全过程。我们位于上海的创新中心聚焦高效的细胞株开发和先进的技术开发，与拥有多国临床试验申请和新药上市成功经验的武汉制造工厂相结合，鼎康生物正在为全球生物医药客户提供一站式的CMC解决方案。在鼎康生物,我们有一个共同的目标, 致力于提高前沿生物医药对全球患者的可及性，履行我们对人类健康的承诺。如需了解更多信息，请访问: www.chimebiologics.com。